單純型表皮溶解水皰症是最常見的表皮溶解水皰症(70%)。皮膚在表層分離，因此一般而言，傷口的癒合較接合型和失養型較好，疤痕相對輕微。濕熱的天熱會導致症狀和水皰惡化，在個別情況，熱飲或高溫食物可導致口腔形成水皰。單純型的成因大部分是角蛋白5或14的基因出現變異，大多是顯性遺傳。

• 當單純型表皮溶解水皰症只影響局部部位時，通常影響摩擦較多的部位，例如手掌和腳底。
• 全身型嚴重單純性表皮溶解水皰症(過往稱作道林-米拉單純性表皮溶解水皰症)是最嚴重的類型。嬰兒一出生便有廣泛的水皰，以致難以護理及穿衣，感染風險增大幅增加。水皰的嚴重程度隨年歲減少。手掌和腳底的皮膚可能會變厚，稱為角化病，可導致攣縮，影響活動能力，例如行走。
• 除便秘以外，其他問題較不常見，食道狹窄較為罕見。單純性表皮溶解水皰症可與其他疾病有關聯，例如幽門閉鎖(胃的出口變得狹窄，簡稱EBS-PA) 和肌營養不良症(簡稱EBS-MD)。
• 指甲可能變厚或形狀及顏色轉變。
• 表皮溶解水皰症患者長痣是很常見。.
• 嚴重的單純性表皮溶解水皰症可在出身的第一年帶來生命危險。